看热讯：华盛顿大学团队揭秘癌细胞葡萄糖代谢：“不寻常”的癌细胞糖代谢模式遵循传统代谢理论

近日，来自圣路易斯华盛顿大学的研究人员发现了癌细胞葡萄糖代谢的秘密： 癌细胞并不想浪费葡萄糖，它们更倾向于以更高效能的方式代谢。直到这条路径达到饱和后，癌细胞才会选择更低效能的代谢方式。

(资料图片)

图 | 这项研究的第一作者 和其导师加里·J· 帕蒂（ ）教授（来源：圣路易斯华盛顿大学）

癌细胞的代谢尤其是糖代谢，一直被认为是一个奇怪的反常现象。一方面，癌细胞吸收大量的葡萄糖；另一方面，癌细胞又以一种很低效的代谢方式浪费葡萄糖。而此次研究则为理解这个百年谜团提供了新思路。

相关论文以《线粒体 NADH 穿梭系统的饱和驱动了增殖细胞中的有氧糖酵解》（ ）为题，发表在 Molecular Cell （IF 19.33）上。

图 | 相关论文（来源： Molecular Cell ）

担任第一作者，圣路易斯华盛顿大学化学系教授加里·J· 帕蒂（ ）担任通讯作者[1]。

图 | 加里·J· 帕蒂（ ）（来源：加里·J· 帕蒂个人主页）

图 | 王雅卉（来源： ）

该项研究的审稿人认为：“这项工作利用巧妙的实验设计、缜密的实验通量计算，向我们提供了一个清楚以及令人信服的解释。这或许可以让人们重新思考未来癌症研究的治疗方向”。

“不寻常”的癌细胞糖代谢模式遵循传统代谢理论

据介绍，食物中最常见的一种糖类——葡萄糖，是人体中重要的营养素之一。100 年前，德国著名生物化学家奥托·瓦尔堡（Otto Warburg）观察到癌细胞会以惊人速度消耗大量的葡萄糖。

乍一看，这一切似乎都很顺理成章：癌细胞需要从葡萄糖中获取能量，并完成从一个癌细胞增殖成两个癌细胞的过程。

但是，意想不到的是，他同时也观察到癌细胞对葡萄糖的使用效率很低：即大量葡萄糖并没有被转化成能量，相反它们被转化成一种通常被认为是代谢废弃物的物质——乳酸，然后又会排出细胞外。

这是一个非常低效且浪费的代谢方式。一般而言，细胞内的代谢是严格调控的，而不是浪费的。因此，长期以来，人们一直在探究癌细胞为何可以打破这种严格调控的代谢模式。

或许是因为癌细胞中的乳酸排出量实在太大，过去人们认为癌细胞与正常细胞完全不同，即由于各种原因，癌细胞“不愿意”高效地代谢葡萄糖。

然而，此次研究的结果表明，癌细胞仍旧遵循与正常细胞相同的代谢模式： 即癌细胞一直想更高效地利用葡萄糖，直到这条高效能代谢的路径达到饱和。

为了从葡萄糖中最大限度地获取能量，细胞需要将葡萄糖转化的代谢物，输送到细胞的“发电厂”线粒体中。

的研究发现，当摄取的葡萄糖量有限时，癌细胞会将大部分葡萄糖以更高效的方式进行代谢，即大部分葡萄糖转化的代谢物，都会被运输到线粒体中。

然而，当摄取的葡萄糖量逐渐增加，高效能代谢的路径逐渐达到饱和，一些“额外”摄取的葡萄糖不得不以低效能的代谢模式运行，即一些葡萄糖会被转化成乳酸。

（来源： Molecular Cell ）

这就好比在一个水池中，有一个进水口和一个出水口。尽管我们希望进来的水，最终都通过出水口排出去，以避免出现积水。但是，如果进水速率远高于出水速率，水池水位最终还是会增加。

同样地，当癌细胞以令人惊讶的速度吸收葡萄糖时，尽管癌细胞更倾向于以更高效的产能方式代谢。

然而，由于葡萄糖的吸收速率远超高效能代谢的速率，因此一部分吸收的葡萄糖，被迫继续以低效能的方式进行代谢。

因此，癌细胞这种看似不寻常的代谢模式，完全不是一个新型代谢机制。与人体中大部分正常细胞也倾向于将葡萄糖进行高效能代谢，而不是把葡萄糖排出细胞外一样，此次研究结果显示，癌细胞根本不是一个例外，它们还是遵循了传统的代谢理论。

这时针对这一结果，则要思考如何才能以最好的方式，开发针对癌细胞糖代谢的靶向药物。

靶向治疗，是指利用某一疾病细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，特异性地设计出针对某种疾病细胞的特定药物，最典型的案例便是青霉素。

细菌细胞与人体细胞最主要的差别之一就是细菌有细胞壁，而人体细胞没有。因此，基于这个差别，青霉素能以特异性的方式，对细菌细胞壁进行强效狙击，进而杀灭细菌，同时不会伤害人体细胞。

对于癌症的治疗也是如此，如果癌细胞的葡萄糖代谢并不是癌细胞特有的一种代谢机制，那么针对癌细胞开发特定药物也会越来越难。

浪费葡萄糖并非癌细胞的“本意”

据悉，此次研究得益于代谢组学的高速发展。

代谢组学，是利用高精度分析仪器例如质谱，对某一生物或者细胞中上千种不同代谢物进行分析和检测的一项新技术。

利用这一技术，人们不仅能了解到癌细胞中葡萄糖含量的变化，也可以监控到所有可能的葡萄糖代谢衍生物。

可以说，代谢组学为学界提供了一个全新视角。通过它，我们可以了解到癌细胞内正在发生的事。

然而，传统代谢组学的一个弊端在于，它不能精确到代谢物所处的具体位置。细胞内部有很多一个个小的区室。

每个区室都有自己的功能，例如线粒体——细胞中的“发电厂”，就是其中的一个小室。

为了更全面地了解癌细胞中葡萄糖的代谢路径， 和所在团队在代谢组学的分析中，引入了稳定同位素标记示踪剂。

其带来的好处是，通过使用特定的同位素标记，去追踪处在不同区室里的代谢路径，就能得到位置的相关信息。

基于此， 等人对癌细胞中的葡萄糖做了特定的标记。通过追踪葡萄糖在癌细胞中特定位置的代谢途径，观察葡萄糖衍生代谢物进入线粒体的速率、以及排出体外的速率。

借此，他们发现了文章开头提到的“秘密”：即浪费葡萄糖，并非癌细胞的本意。

集思广益，通力合作

“这个研究结果的发现完全得益于整个团队的共同努力”， 说。

通常来说，在一个典型的代谢组学分析里，很难得到代谢物位置的相关信息。但是，对于本次研究而言，代谢物的位置又显得尤为重要。

例如在癌细胞中，葡萄糖衍生的代谢物从线粒体外转运到线粒体内，虽然代谢物本身没有发生变化，只有位置发生了转移，但是它背后隐藏的生物学意义却是巨大的。

它预示着细胞将要开始进行高效能糖代谢。因此，如何合理地设计实验，从而推断出不同位置代谢路径的具体速率，自然成为该课题的难点与重点。

也正是因为这个难点，让项目停滞近一年之久。如果不能计算出葡萄糖衍生物进入线粒体的速率，此次假说就很难得到证实。

但是， 和所在团队都没有放弃。在阅读大量文献后，他们发现了一种可能的实施方案。

具体如下，在对葡萄糖做了特定的同位素标记后，同位素标记可以转化到不同的代谢物中，每个代谢物都代表着一个处在特定区室里的代谢路径，因此首先就能得到关于代谢位置的相关信息。

可是“按起葫芦起来瓢”，仅仅了解到代谢位置的相关信息还远远不够，还得对代谢路径进行定量计算，即了解这条路径的具体速率。

可是在此之前， 从未做过这类定量研究。“非常感谢实验室同学的帮助，最终，我们通过大量的数学计算、以及计算机的模型预测，成功地推断出癌细胞中具体的转运速率。这完全是一个团队协作的结果，我也非常开心可以遇到这样的合作团队。”她说。

有望诞生新型癌症治疗手段

接下来，还两个重要问题亟待解决。

其一，为何癌细胞吸收了大量的、超过自身代谢能力的葡萄糖？这种“额外”吸收的葡萄糖是否在某些条件下有利于细胞增长？

其二，究竟是什么因素决定了癌细胞中葡萄糖衍生物进入线粒体的速率？

不同癌细胞中的葡萄糖衍生物，进入线粒体的速率可能各不相同。比如，前列腺癌对葡萄糖的浪费程度，可能与脑癌和肝癌并不一样。

因此，进入线粒体的速率是否与癌症的位置有关？又或者不同癌细胞中线粒体的代谢能力本身就有所不同？如果葡萄糖衍生物进入线粒体的限制因素，可以得到进一步明确。这可能会揭露新型的癌症治疗手段，而这也是 的后续研究计划。

据介绍， 目前是圣路易斯华盛顿大学的博士研究生。

过去几年里，其主要开展过食品科学领域、以及利用代谢组学进行癌症方面的研究。 未来，她计划继续深耕大健康领域，除了继续探究代谢组学在生命科学领域的应用，也将探索代谢组学在食品加工以及营养等方面的应用。

她说：“我相信，在不久的将来，代谢组学可以为人类健康领域，例如‘精准医疗，精准营养’等提供新线索。同时，我也随时欢迎与各位学者进行合作交流，邮箱：yahui.wang@wustl.edu”

关键词： 代谢组学 圣路易斯华盛顿大学

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