3年累计影响因子30+ | 如何实现用一个组学发表3篇文章？

相信很多人在做完测序后会有如下的疑问：我的一套组学数据只能发一篇文章？答案当然不是，只要充分做好数据挖掘工作，通过转换研究角度，不断进行发散延申，就能做到一花多果、一鱼多吃，产出多篇文章！这样的诱惑谁能抵挡的住？接下来我们就一起来学习“别人家”的团队如何在一套全基因组重测序结果基础上，做数据挖掘和下游工作的延展，在3年内累计发表影响因子30+的高质量文章！

【资料图】

2021年9月29日，陆军军医大学西南医院柴进教授为通讯作者，在国际经典医学综合期刊 EMBO Molecular Medicine(IF: 14.260)发表了题为“A homozygous R148W mutation in Semaphorin 7A causes progressive familial intrahepatic cholestasis”的研究论文。利用全基因组重测序（WGS）联合生信技术对家族遗传性肝内胆汁淤积性肝病（PFIC）患者及其家系成员进行分析，在已知的 PIFC 基因内均未检测到突变，通过进一步对 WGS 数据进行分析，首次发现并确诊了由 SEMA7A纯合子突变所导致的PFIC。研究通过构建与SEMA7A纯合子突变患者相似的Sema7a小鼠模型，发现Sema7a纯合子突变的特征是血清ALT、AST和TBA水平升高，肝细胞显著的水变性和脂肪变性。同时，Sema7a突变降低了肝脏Bsep和Mrp2的蛋白表达，导致肝内胆汁淤积。

图1 一个罕见的SEMA7A纯合子R148W突变新病例

根据先前Sema7a突变小鼠的肝细胞脂肪变性特征，研究人员推测SEMA7A突变可能导致了脂质代谢紊乱和非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发育。沿着这一线索，随后2022年8月8日，在JCI Insight(IF: 9.484) 发表了题为“SEMA7A mutation promotes lipid accumulation and NAFLD progression via increased localization on the hepatocyte surface”的研究论文，表明SEMA7A突变是NAFLD的一个新的遗传决定因素，并揭示了SEMA7A突变在NAFLD发展中的分子机制。

该文章通过对470例NAFLD患者进行了SEMA7A外显子测序，鉴定了17例具有SEMA7A杂合子突变的患者，且SEMA7A杂合子突变与NAFLD严重程度的增加相关。通过靶向代谢、定量脂质以及蛋白组学分析，Sema7a突变通过增强PKC-α的磷酸化，从而刺激小鼠肝脏中脂肪酸（FA）和甘油三酯（TG）的合成和FA的摄取，这些物质增加了肝脏中小脂滴的积累，导致了NAFLD的发生和发展。

图2 SEMA7A突变导致肝细胞内脂质积累的潜在机制

前期研究发现了SEMA7A在胆汁淤积症和脂肪肝疾病的发生和发展中发挥重要作用，炎症反应恰恰是参与这两类疾病的重要免疫反应。因此2023年年初，柴进教授团队继续挖掘SEMA7AR148W突变在肝脏炎症中的分子机制，在Cell Communication and Signaling(IF: 7.525)发表了题为“Semaphorin 7A interacts with nuclear factor NF-kappa-B p105 via integrin β1 and mediates inflammation”的研究论文，发现SEMA7A突变可通过NF-κB p50/p65通路在炎症中发挥关键作用。

在SEMA7A突变和SEMA7A高表达模型中，SEMA7A通过整合素β1和NF-κB p105相互作用，促进p50的生成和NF-κB p65信号通路的激活。被激活的NF-κB p50/p65信号通路可刺激TNF-α和IL-1β的合成和分泌，导致肝脏炎症的过度积累。此外，肝细胞癌（HCC）患者和HCC小鼠模型中均发现SEMA7A表达水平的升高，这也表明SEMA7A具有广泛的临床意义，可能成为炎症和肿瘤发生的治疗靶点。

图3 SEMA7A在肝细胞中的潜在炎症机制

总的来说，整个研究的开端是从PFIC家系中，通过WGS分析挖掘到一个新的遗传位点，针对挖掘到的纯合子突变结合模型实验，阐明PFIC的发病机制和治疗方案。随后，根据之前实验中发现的表型特征，推测该突变可能与另一肝内疾病NAFLD相关，通过相应的高通量手段揭示了其在NAFLD发展中的分子机制。最后，总结前两个疾病的共同特征找到新的研究方向，证明该突变发现的广泛临床意义。

抓住一个组学发现的结果，通过变换研究角度，深挖下游机制，你也可以“三年抱三”，大喊真香！如此利用一套组学数据进而开展系列研究，你学会了吗？

关键词： 合子突变 影响因子 发展中的

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